Fibrosis hati terjadi ketika jaringan sehat pada hati perlahan digantikan oleh jaringan parut akibat peradangan kronis. Kondisi ini tidak bisa disepelekan begitu saja, karena jika terus berlanjut tanpa penanganan, fibrosis dapat berkembang menjadi sirosis bahkan jika semakin parah, dan dapat menyebabkan kanker hati. Beberapa penyebab paling umum dari fibrosis hati adalah infeksi hepatitis kronis, konsumsi alkohol secara berlebihan, dan gangguan metabolik seperti pada NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease).
Pada tahap awal, fibrosis hati sering kali tidak menimbulkan gejala. Namun, seiring memburuknya kondisi, penderita dapat mengeluhkan gejala kelelahan, nyeri di perut kanan atas, kulit dan mata menguning, serta pembengkakan pada kaki atau perut. Mengingat hati memiliki banyak fungsi penting mulai dari menyaring racun, memproduksi protein, hingga menyimpan cadangan energi, kerusakan permanen pada organ ini dapat berdampak serius bagi seluruh organ tubuh.
Dalam beberapa tahun terakhir, dunia medis mulai menaruh perhatian pada terapi regeneratif sebagai pendekatan alternatif untuk mengatasi fibrosis hati. Salah satu terapi yang menjanjikan adalah penggunaan secretome, yaitu zat aktif yang dihasilkan oleh sel punca (stem cell). Tidak seperti terapi konvensional yang hanya memperlambat progres penyakit, secretome berpotensi menekan peradangan, menghambat pembentukan jaringan parut baru, dan bahkan merangsang regenerasi jaringan hati yang sudah rusak.
Mekanisme Secretome dalam Menekan Fibrosis Hati
Secretome mengandung berbagai zat aktif seperti protein penyembuh, sitokin antiinflamasi, dan vesikel ekstraseluler (EVs) yang bekerja secara sinergis untuk memperbaiki jaringan hati yang rusak, mengurangi peradangan, dan menghambat pembentukan jaringan parut (fibrosis).
Salah satu contoh penting datang dari secretome yang dihasilkan oleh stem cell kulit janin manusia (Human Fetal Skin-Derived Stem Cells/hFSSC). Terapi ini bekerja dengan cara menekan jalur TGF-β/Smad, yaitu jalur biologis yang diketahui berperan besar dalam proses terbentuknya jaringan parut pada hati. Dalam uji coba pada tikus dengan fibrosis hati yang diinduksi oleh karbon tetraklorida (CCl₄), pemberian secretome ini mampu menurunkan ekspresi kolagen I dan Smad3 (faktor pemicu fibrosis), serta meningkatkan Smad7, yang berperan sebagai pelindung terhadap kerusakan lebih lanjut.
Jenis secretome lain yang menjanjikan berasal dari Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs), atau sel punca dari jaringan lemak. Salah satu variannya, yang dikenal sebagai PGC-1α secretome, terbukti mampu meningkatkan fungsi mitokondria, menekan stres oksidatif, dan menghambat aktivitas sel stellata hati, yaitu sel utama yang bertanggung jawab atas terbentuknya jaringan parut. Sementara itu, varian lain seperti hADMSC-exosomes bekerja dengan menghambat jalur PI3K/AKT/mTOR, yang juga dikenal berperan besar dalam perkembangan fibrosis hati.
Dengan berbagai mekanisme ini, secretome menunjukkan potensi besar sebagai terapi inovatif yang tidak hanya menahan laju kerusakan hati, tetapi juga membantu meregenerasi jaringan yang telah terdampak.
Prosedur Terapi Secretome untuk Fibrosis Hati
Prosedur terapi secretome umumnya melibatkan pemberian secretome dalam bentuk cairan steril melalui injeksi intravena. Karena bersifat cell-free, terapi ini memiliki keunggulan seperti risiko penolakan tubuh lebih rendah, dan tidak ada potensi pembentukan tumor yang bisa terjadi pada terapi berbasis transplantasi sel.
Sebelum terapi, pasien akan melalui evaluasi menyeluruh termasuk uji fungsi hati, pencitraan (ultrasound/CT scan), serta penilaian tingkat fibrosis. Setelah pemberian secretome, pasien dipantau secara berkala untuk melihat respons terapi dan perubahan pada biomarker hati.
Manfaat Secretome dalam Terapi Fibrosis Hati
Terapi secretome menghadirkan pendekatan baru yang tidak hanya bersifat suportif, tetapi juga regeneratif dan anti-fibrotik. Dibandingkan dengan terapi konvensional yang umumnya hanya menahan laju kerusakan, secretome memberikan manfaat nyata dalam memperbaiki struktur dan fungsi hati. Berikut adalah beberapa keunggulannya:
Menekan Peradangan
Secretome dari Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs) yang telah direkayasa untuk menghasilkan TNF-α inhibitor (etanercept) mampu menurunkan kadar TNF-α dan sitokin proinflamasi lain yang memicu perburukan kondisi hati. Efek ini membantu menciptakan lingkungan yang lebih kondusif untuk regenerasi jaringan.
Mengurangi Pembentukan Jaringan Parut
Secretome yang ditransfeksi dengan miR-150, yaitu molekul kecil pengatur ekspresi gen, terbukti menekan ekspresi gen-gen fibrosis seperti TGF-β, Col1A1, dan α-SMA. Hasilnya, struktur jaringan hati yang sebelumnya rusak menunjukkan perbaikan yang signifikan.
Memperbaiki Fungsi Hati
Dalam penelitian pada hewan model, pemberian secretome menurunkan kadar enzim hati (seperti ALT dan AST) yang biasanya meningkat saat terjadi kerusakan hati. Selain itu, ditemukan pula peningkatan regenerasi sel hepatosit, yaitu sel utama penyusun hati.
Menghambat Aktivasi Sel Stellata
Sel stellata hati adalah aktor utama dalam proses fibrosis. Secretome dari Human Umbilical Cord-Derived MSCs (UC-MSCs) terbukti mengandung MFGE8, suatu protein yang secara efektif menghambat aktivasi sel stellata, sehingga membantu mencegah pembentukan jaringan parut baru.
Bukti Klinis dan Studi Pendukung
- Yao (2020) menunjukkan bahwa secretome yang diambil dari sel punca kulit janin manusia (hFSSC) memiliki potensi kuat dalam menekan fibrosis hati. Dalam studi pada tikus dengan model fibrosis hati, secretome ini terbukti mampu mengurangi penumpukan kolagen di hati, memperbaiki struktur jaringan hati yang rusak, serta meningkatkan fungsi hati secara keseluruhan.
Secretome hFSSC bekerja dengan cara yang unik karena bukan hanya menekan peradangan, tetapi juga menghambat jalur sinyal TGF-β/Smad, yang dikenal memicu proses fibrosis. Secara spesifik, secretome ini menurunkan ekspresi TGF-β1 dan protein-protein fibrogenik seperti Smad2, Smad3, dan kolagen I, sambil meningkatkan Smad7 yang bersifat anti-fibrosis.
Hasil laboratorium juga menunjukkan bahwa secretome hFSSC mampu menurunkan kadar biomarker stres oksidatif dan fibrosis (seperti MDA dan hidroksiprolin), serta memperbaiki kadar enzim hati (seperti ALT, AST, dan ALP) yang biasanya meningkat saat hati mengalami kerusakan.
Temuan ini memperkuat bukti bahwa terapi menggunakan secretome dapat menjadi pendekatan inovatif dan aman dalam menangani fibrosis hati, sekaligus membuka jalan bagi pengembangan terapi antifibrosis yang lebih efektif dan minim risiko.
- Han (2020) menemukan bahwa secretome berbentuk nanovesikel yang berasal dari sel punca lemak manusia atau dikenal sebagai Adipose-Derived Stem Cell Extracellular Nanovesicles (A-ENVs), memiliki kemampuan luar biasa dalam membantu memperbaiki kerusakan hati akibat fibrosis. Dalam uji coba pada tikus dengan kondisi fibrosis hati, pemberian A-ENVs secara sistemik terbukti dapat menurunkan penumpukan kolagen dan menekan ekspresi protein-protein fibrosis seperti alpha-SMA, kolagen-1, dan MMP-2. Nanovesikel ini juga memperlihatkan efek pemulihan fungsi hati, yang ditunjukkan lewat penurunan signifikan kadar enzim hati (seperti AST, ALT, dan ALP) dalam darah, serta peningkatan kadar protein total, yang menandakan perbaikan fungsi hati secara keseluruhan.
Menariknya, A-ENVs juga dinyatakan aman karena tidak bersifat toksik terhadap sel hati dan justru mendorong regenerasi sel yang rusak. Dibandingkan terapi sel langsung, pendekatan ini dinilai lebih aman karena tidak membawa risiko seperti penolakan imun atau potensi pembentukan tumor.
Temuan ini memberikan harapan baru bahwa secretome, khususnya dalam bentuk nanovesikel dari sel punca lemak, bisa menjadi pilihan terapi antifibrosis yang aman, efektif, dan lebih praktis untuk diterapkan di masa depan.
Terapi secretome membawa angin segar dalam dunia pengobatan fibrosis hati yang merupakan suatu kondisi kronis yang selama ini sulit ditangani secara tuntas. Dengan kandungan bioaktif seperti protein, sitokin, dan vesikel ekstraseluler, secretome mampu menekan peradangan, menghambat pembentukan jaringan parut, dan merangsang regenerasi sel hati. Pendekatan ini tidak hanya menjanjikan hasil yang lebih alami dan menyeluruh, tetapi juga memiliki risiko efek samping yang lebih rendah dibandingkan terapi konvensional. Meski hasil uji preklinis menunjukkan potensi besar, terapi ini masih memerlukan uji klinis berskala besar untuk memastikan keamanan dan efektivitasnya pada manusia.
Di tengah proses pengembangan ini, Regenic hadir sebagai pionir dalam menghadirkan terapi secretome yang diformulasikan secara khusus untuk mendukung pemulihan dan pencegahan fibrosis hati secara alami. Kami percaya bahwa regenerasi bukan sekadar wacana, melainkan peluang nyata bagi pasien untuk mendapatkan kualitas hidup yang lebih baik tanpa harus bergantung pada terapi invasif atau pengobatan jangka panjang yang membebani.
Referensi:
- Han, H. S., Lee, H., You, D., Nguyen, V. Q., Song, D.-G., Oh, B. H., Shin, S., Choi, J. S., Kim, J. D., Pan, C.-H., Jo, D.-G., Cho, Y. W., Choi, K. Y., & Park, J. H. (2020). Human adipose stem cell-derived extracellular nanovesicles for treatment of chronic liver fibrosis. Journal of Controlled Release, 320, 328–336. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.01.042
- Han, J. H., Kim, O.-H., Lee, S. C., Kim, K.-H., Park, J. H., Lee, J. I., Lee, K. H., Hong, H.-E., Seo, H., Choi, H. J., Ju, J. H., & Kim, S.-J. (2019). A Novel Hepatic Anti-Fibrotic Strategy Utilizing the Secretome Released from Etanercept-Synthesizing Adipose-Derived Stem Cells. International Journal of Molecular Sciences, 20(24), 6302. https://doi.org/10.3390/ijms20246302
- Jang, Y. J., An, S. Y., & Kim, J.-H. (2017). Identification of MFGE8 in mesenchymal stem cell secretome as an anti-fibrotic factor in liver fibrosis. BMB Reports, 50(2), 58–59. https://doi.org/10.5483/BMBRep.2017.50.2.012
- Paik, K. Y., Kim, K.-H., Park, J. H., Lee, J. I., Kim, O.-H., Hong, H.-E., Seo, H., Choi, H. J., Ahn, J., Lee, T. Y., & Kim, S.-J. (2020). A novel antifibrotic strategy utilizing conditioned media obtained from miR-150-transfected adipose-derived stem cells: validation of an animal model of liver fibrosis. Experimental & Molecular Medicine, 52(3), 438–449. https://doi.org/10.1038/s12276-020-0393-1
- Seo, C. H., Na, G. H., Lee, D., Park, J. H., Hong, T. H., Kim, O.-H., Lee, S. C., Kim, K.-H., Choi, H. J., & Kim, S.-J. (2024). Pioneering PGC-1α–boosted secretome: a novel approach to combating liver fibrosis. Annals of Surgical Treatment and Research, 106(3), 155. https://doi.org/10.4174/astr.2024.106.3.155
- Yao, X., Wang, J., Zhu, J., & Rong, X. (2020). The anti-fibrotic effect of human fetal skin-derived stem cell secretome on the liver fibrosis. Stem Cell Research & Therapy, 11(1), 379. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01891-5
- Zhang, Z., Shang, J., Yang, Q., Dai, Z., Liang, Y., Lai, C., Feng, T., Zhong, D., Zou, H., Sun, L., Su, Y., Yan, S., Chen, J., Yao, Y., Shi, Y., & Huang, X. (2023). Exosomes derived from human adipose mesenchymal stem cells ameliorate hepatic fibrosis by inhibiting PI3K/Akt/mTOR pathway and remodeling choline metabolism. Journal of Nanobiotechnology, 21(1), 29. https://doi.org/10.1186/s12951-023-01788-4